Eine Spielrunde besteht aus fünf Phasen, die nacheinander von allen Spielern durchlaufen werden. Zu Beginn werden zunächst in der Vorrunde genutzte Karten wieder reaktiviert und stehen erneut zur Verfügung. Jeder Ermittler darf außerdem auf seinem Charakterbogen verschiedene Eigenschaften für die laufende Runde anpassen. Er kann beispielsweise einstellen, ob der Charakter mehr Wert auf eine schnellere Fortbewegung legt, oder besser schleichen und somit Monstern ausweichen kann.
Danach dürfen sich die Ermittler in Arkham bewegen. Die Karte zeigt 35 Orte in Arkham und anderen Welten, die durch Dimensionstore betreten werden können. Um in eine solche andere Welt zu gelangen, muss ein Ermittler seinen Zug auf einem Arkham-Feld beenden, das über ein offenes Tor verfügt. Dann wird er automatisch in die fremde Welt gezogen und verbleibt dort zwei Runden lang, bevor er wieder durch ein passendes Portal zurückkehren kann. Sollte dann kein solches mehr existieren oder er während seines Aufenthalts dort wahnsinnig werden, gilt er als jenseits von Raum und Zeit verschollen und scheidet aus. Der Spieler darf dann einen neuen Charakterbogen nehmen und mit diesem Ermittler weiterspielen.
Kehrt der Ermittler jedoch zurück nach Arkham, kann er das soeben erforschte Dimensionstor mittels einer Würfelprobe auf Kampf oder Wissen verschließen. Um es dauerhaft mit einem Älteren Zeichen zu versiegeln, muss er fünf gesammelte Hinweismarker abgeben. Diese können an verschiedenen Stellen in Arkham während des Spiels gesammelt werden.
An Standorten ohne solch ein Zeichen können in der letzten Phase einer Runde neue Tore geöffnet werden. Noch gefährlicher sind bereits existierende Portale: Dort können verschiedene Kreaturen die Welt der Menschen betreten. Solche Monster folgen eigenen Fortbewegungsregeln, haben aber eines gemeinsam: Sobald sie auf einen Ermittler treffen, greifen sie an! Befindet sich ein Spieler auf einem Feld mit solch einer Kreatur, muss er diese entweder im Kampf besiegen oder ihr ausweichen, bevor er sich fortbewegen kann.
Der Große Alte, der gerne zurückkehren möchte, wird am Spielanfang zufällig bestimmt. Er besitzt einen eigenen Charakterbogen, auf dem für jedes neu geöffnete Dimensionstor ein Verderbensmarker platziert wird. Damit wird ein sogenannter „Terrorlevel“ definiert, der dafür sorgt dass bei Erreichung bestimmter Stufen verschiedene hilfreiche Geschäfte in Arkham schließen und den Spielern fortan nicht mehr zur Verfügung stehen.
Um den Untergang der Menschheit zu verhindern, haben die Ermittler mehrere Möglichkeiten. Entweder sie schließen alle Tore (mindestens jedoch so viele wie Spieler teilnehmen!) oder es gelingt ihnen, sechs Portale dauerhaft zu versiegeln. Sollte der Große Alte erwachen, muss er im Kampf besiegt werden – andernfalls ist die Erde dem Untergang geweiht. Im Erfolgsfall lässt sich für das Ermittlerteam aus verschiedenen Werten und Trophäen auch eine Siegpunktzahl berechnen.
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